Messi rozpoczął grę w piłkę nożną w klubie Newell's Old Boys w roku 1995. Z powodu braku pieniędzy na leczenie Lionela, jego rodzice postanowili się przenieść do Barcelony w 2000 r. Klub FC Barcelona, ze stolicy Katalonii zdecydował się na opłacenie leczenia młodego Argentyńczyka w zamian za jego wstąpienie do szkółki piłkarskiej Barcelony. Messi miał wówczas 13 lat. Z drużyny juniorskiej, szybko, poprzez zespół Barcelony C awansował do Barcelony B w której wywalczył sobie miejsce w podstawowej jedenastce. Swój debiut w nieoficjalnym spotkaniu w pierwszym zespole zaliczył w meczu przeciwko FC Porto. Było to spotkanie towarzyskie rozgrywane na stadionie Dragão inaugurujące działanie nowego obiektu.

Jego gra i skuteczność w rezerwach Barcelony pozwoliła szybko zadebiutować w pierwszym zespole stając się najmłodszym graczem w historii klubu, który miał okazję wystąpić w pierwszym zespole. Debiut piłkarza przypadł na mecz z lokalnym rywalem, Espanyolem na Stadionie Olimpijskim w październiku 2004. Jego zespół wygrał tamto spotkanie 1:0. Na swoją pierwszą bramkę w oficjalnych meczach Barcelony musiał jednak poczekać do 1 maja 2005 kiedy to jego zespół zmierzył się z Albacete. Również to osiągnięcie było rekordowe, gdyż stał się najmłodszym zdobywcą bramki dla Barcelony. Miał wówczas 17 lat, 10 miesięcy i 7 dni.

Talent młodego piłkarza zauważyli trenerzy reprezentacji Hiszpanii, którzy starali się namówić Messiego do występów w ich zespole. Jednak zawodnik odmówił, mając nadzieję na szybki debiut w reprezentacji Argentyny. W czerwcu 2004 zagrał w meczu reprezentacji Argentyny U-20 z Paragwajem.

W czerwcu 2005 zdobył tytuł Mistrza Świata U-20 z drużyną narodową na boiskach Holandii. Jego wkład w zwycięstwo zespołu był niezaprzeczalny – z sześcioma bramkami został królem strzelców turnieju finałowego. Został również wybranym na najlepszego gracza mistrzostw. Coraz częściej trenerzy, dziennikarze zaczęli porównywać Messiego z dawną gwiazdą Barcelony, Napoli oraz reprezentacji Argentyny, Diego Maradoną. Niedługo po sukcesie z boisk Holandii zadebiutował w pierwszej reprezentacji, prowadzonej przez Jose Pekermana. Miał okazję debiutować 4 sierpnia 2005 w meczu przeciwko reprezentacji Węgier, czyli dokładnie tak samo jak Diego Maradona.